Structure de la matière

S2 : Stéréochimie des molécules organiques

Introduction

En chimie organique, connaître la composition brute d'une molécule ne suffit pas. Deux composés peuvent partager la même formule moléculaire tout en possédant des propriétés radicalement différentes, simplement parce que leurs atomes sont arrangés différemment dans l'espace. C'est le cœur de la stéréochimie.

Le mot stéréochimie vient du grec stereós (« solide, en trois dimensions ») et khêmeía (« chimie »). Littéralement : la chimie dans l’espace. Cette discipline étudie comment l’agencement tridimensionnel des atomes dans une molécule influence ses propriétés et son interaction avec le vivant.

Un précurseur de la dopamine, utilisé comme traitement dans la maladie de Parkinson, existe sous deux formes très proches. Seule la molécule de gauche ci-dessous, appelé L-DOPA a une activité thérapeutique, l'autre est toxique.

Le propoxyphène est un autre exemple de molécule présentant deux versions apparemment très proche : l’une est un antalgique, l’autre un antitussif. Pas de drame cette fois, mais un changement d’activité pharmacologique qui illustre la même idée : en chimie, l’espace compte autant que la composition. 

Il est donc nécessaire de pouvoir identifier, nommer et séparer ces deux molécules.

Méthodes importantes à maitriser parfaitement

  • Nommer le lien d'isomérie entre deux molécules
  • Représenter une molécule selon les différentes conventions : topologique, Cram, Newman
  • Déterminer si une molécule est chirale ou non
  • Déterminer le stéréodescripteur d'un centre stéréogène
  • Expliquer le principe de la résolution de racémique

Isomérie de constitution

Deux isomères de constitution sont des molécules ayant la même formule brute mais une formule développée différente.

  1. Donner tous les isomères de constitution de C3H8O.
  2. Donner deux isomères de constitution du propoxyphène.

Solution

Deux isomères de constitutions ont, a priori, des propriétés physiques et chimiques différentes.

Des molécules de même formule semi-développée qui ne diffèrent que par la disposition spatiale des atomes sont appelés stéréoisomères.

Stéréoisomérie de conformation

Définitions

On appelle conformations d’une molécule les différentes dispositions de ses atomes dans l’espace qui ne diffèrent que par des rotations autour de liaisons simples.
Deux conformations d’une même molécule sont appelées « stéréoisomères de conformation ».

Donner trois conformations du propan-1-ol.

Solution

Sauf cas particulier, une même molécule peut adopter une infinité de conformations différentes. On passe d’une conformation à une autre par rotation autour d’une liaison simple. Cette rotation est possible à température ambiante. Les conformations d’une molécule ne sont donc pas séparables à température ambiante.
Certaines conformations sont cependant plus stables que d’autres.  

L’analyse conformationnelle est l'étude énergétique des différentes conformations d’une molécule afin d’évaluer leurs stabilités relatives.

Représentation de Newman d'une structure

La représentation de Newman correspond à la projection d'une structure le long d'une liaison.

Comment représenter une molécule en projection de Newman ?

  1. On indique par une flèche sur la représentation de Cram la liaison et le sens d'observation de la molécule.
  2. L'atome de devant est représenté par un point et les liaisons partant de cet atome sont représentées en trait plein.
  3. L'atome de derrière est représenté par un cercle et les liaisons partant de cet atomes sont représentées par un trait plein partant du cercle, dépassant légèrement du cercle et en direction du centre du cercle.
  1. Donner la représentation de Newman de chaque conformation représentée à la situation précédente lorsqu'on observe les molécules le long de la liaison centrale, de la gauche vers la droite.
  2. Donner la représentation de Newman du lévopropoxyphène le long de la liaison C2→C3.

Solution

Avec la représentation de Newman, on peut facilement changer de conformation en faisant "tourner" les substituants d'un même carbone.

Analyse conformationnelle

Au sein d’une conformation, plus les liaisons sont proches les unes des autres, plus la répulsion électrostatique est importante, et donc plus son plus son énergie est importante et moins cette conformation est stable.
Au contraire, les conformations pour lesquelles les liaisons sont le plus éloignées possibles les unes des autres, ont la répulsion électrostatique la plus faible donc les plus basses en énergie et seront donc les plus stables. 
On parle de gêne stérique pour caractériser les interactions répulsives entre des groupes d'atomes.

Lorsque les liaisons sont alignées, la conformation est appelée éclipsée, lorsqu'elles sont parfaitement réparties, la conformation est appelée décalée.
Si les groupements les plus volumineux se font face, la conformation est appelée éclipsée syn.
Si les groupements les plus volumineux sont opposés, la conformation est appelée décalée anti.
Une conformation décalée avec le groupement le plus volumineux d'un atome en interaction avec le groupement le plus volumineux de l'autre atome est appelée décalée gauche (au sens de "maladroit", "gênant", pas au sens droite/gauche).

Les conformations éclipsées sont nécessairement plus énergétiques que les conformations décalées.
Plus les interactions avec les groupements volumineux sont faibles et plus l'énergie est basse.
Les minima locaux sont appelés des conformères.

L’analyse conformationnelle d’une molécule consiste à représenter l’évolution de l'énergie potentielle de la molécule en fonction d’un ou plusieurs paramètres géométriques que l’on fait varier.

La simulation ci-dessous montre comment évolue l'énergie potentielle d'une molécule lorsqu'une rotation est effectué atour d'une de ces liaisons.

Volumes substituants
(unités arbitraires)		Substituant 1Substituant 2Substituant 3
Gauche
1.0
1.0
1.0
Droite
1.0
1.0
1.0

Angle de torsion, défini entre les liaisons mises en évidence :


0 °

Effectuer l'analyse conformationnelle d'une espèce

  1. Représenter la structure en représentation de Cram, notamment sur les atomes de la liaisons autour de laquelle va se faire l'étude.
  2. Effectuer la représentation de Newman le long de la liaison étudiée.
  3. Définir l'angle de torsion.
  4. Représenter l'ensemble des stéréoisomères de conformation remarquable : toutes les formes décalées et toutes les formes éclipsées.
  5. Comparer les formes éclipsées entre elles.
  6. Comparer les formes décalées entre elles.
  7. Représenter l'évolution de l'énergie en fonction de l'angle de torsion en le faisant varier de 0 à 360°.
  1. Effectuer l'analyse conformationnelle du propan-1-ol autour de la liaison centrale. Nommer et représenter  les conformations remarquables et préciser quels sont les conformères du propan-1-ol.
  2. Effectuer l'analyse conformationnelle du propan-1-ol autour de la liaison C2→C3

Solution

On constate que la rotation autour de la simple liaison n’est pas réellement libre : elle est possible, mais nécessite le franchissement d’une barrière énergétique d'une dizaine de kJ.mol-1.

Des molécules de même formule semi-développée qui ne diffèrent que par la disposition spatiale de leurs atomes sont appelés stéréoisomères.
Si on ne peut pas passer d’une molécule à l’autre par rotation autour des liaisons simples alors ces molécules sont des stéréoisomères de configuration.

Stéréoisomérie de configuration

La configuration d’une molécule est définie comme la disposition de ses atomes dans l'espace, sans tenir compte des conformations. Pour changer de configuration, il faut rompre et reformer des liaisons.

Chiralité

La chiralité désigne la propriété d'un objet de ne pas être superposable à son image dans un miroir plan.
On appelle chiral un objet qui n'est pas superposable à son image dans un miroir plan. Sinon, il est achiral.

La chiralité peut se manifester dans la vie quotidienne. Par exemples, nos mains sont chirales car elles sont images l'une de l'autre dans un miroir mais elles ne sont pas superposables :

mains_chirales

En chimie, la chiralité se retrouve dans de très nombreuses molécules. Repérer des molécules chirales est important car leurs propriétés, notamment biologiques, peut fortement dépendre de la disposition spatiale des atomes.

Comment savoir si une molécule est chirale ?

  1. Si ce n'est pas fait, dessiner la molécule en représentation de Cram
  2. Représenter son image dans un miroir plan
  3. Effectuer diverses rotations pour tenter de superposer les deux molécules
  4. Si les molécules ne sont pas superposables alors la molécule est chirale sinon elle est achirale

Parmi les molécules ci-dessous, préciser lesquelles sont chirales

Dopamine
L-adrénaline
L-acide tartrique
Acide tartrique méso

Solution

Après avoir effectué la réflexion dans le miroir, il y a parfois plusieurs rotations à envisager avant de conclure sur la chiralité ou non d'une espèce. Nous verrons après comment on peut savoir facilement, dans certaines situations, si une molécule est chirale ou non.

Manifestation physique de la chiralité

Les molécules chirales ont un impact sur le plan de polarisation d'une lumière polarisée rectilignement.

Une molécule chirale fait tourner le plan de polarisation d'une lumière polarisée rectilignement.
On appelle pouvoir rotatoire d'une solution, la valeur de l'angle de déviation. Il est proportionnelle à la concentration de l'espèce chirale, à la longueur de solution traversée et au pouvoir rotatoire spécifique de la molécule, grandeur caractérisant la capacité d'une molécule à dévier le plan de polarisation d'une lumière polarisée rectilignement.
La loi de Biot exprime cette relation :

α=[α].l.Cm​

Dans cette expression, α (en °) est le pouvoir rotatoire de la solution, l est la longueur de la cuve (en dm), Cm est la concentration en masse de l'espèce chirale (en g.mL-1) et [α] est le pouvoir rotatoire spécifique de la molécule chirale (en °.dm-1.g-1.mL).

La loi de Biot est additive. Si plusieurs espèces chirales sont présentes en solution :

α= ∑chirales i[α]i​.l.Cm,i​

Une molécule possédant un pouvoir rotatoire spécifique positif est qualifiée de dextrogyre. Elle fait tourner vers la droite (du point de vue de l'observateur) le plan de polarisation d'une lumière polarisée rectilignement. On peut alors indiquer ce caractère en ajoutant un (+) dans le nom de la molécule.
Une molécule possédant un pouvoir rotatoire spécifique négatif est qualifiée de lévogyre. Elle fait tourner vers la gauche (du point de vue de l'observateur) le plan de polarisation d'une lumière polarisée rectilignement. On peut alors indiquer ce caractère en ajoutant un (-) dans le nom de la molécule.

Le pouvoir rotatoire d'une solution se mesure à l'aide d'un polarimètre. Son utilisation sera vue en TP.

Centres stéréogènes

Un centre stéréogène est un atome ou groupe d'atomes sur lequel la permutation de deux substituants portés par un même atome génère deux stéréoisomères de configuration.
Un centre stéréogène permet donc de générer deux molécules différentes, une molécule possédant n centres stéréogènes a au maximum 2n stéréoisomères de configuration.

On réduira l'étude du caractère stéréogène uniquement aux atomes de carbone et aux doubles liaisons carbone carbone. Bien que réductrice, cette contrainte permet d'analyser de très nombreuses molécules naturelles ou synthétiques.

Un carbone est stéréogène s'il possède quatre substituants différents.
Sur la représentation de la molécule, on peut ajouter un astérisque * à proximité du carbone stéréogène pour indiquer qu'il est stéréogène.
Un carbone stéréogène est aussi appelé carbone asymétrique.

Une double liaison est stéréogène si ses atomes de carbone possèdent chacun deux substituants différents.

Déterminer les centres stéréogènes des molécules ci-dessous. Les structures sont représentées en deux dimensions.


DopamineAdrénalineTétrahydrocannabinol (THC)Propoxyphène

Solution

ATTENTION, un changement de conformation n'affecte jamais la configuration

Une molécule possédant un unique carbone asymétrique est nécessairement chirale.
Une molécule possédant au moins un plan de symétrie est nécessairement achirale.

Indiquer succinctement si les molécules suivantes sont chirales ou non :

ABCD

Solution

En cas de doute, on peut toujours revenir à la méthode en construisant l'image dans le miroir plan et en effectuant les rotations.

Attention, ce n'est pas parce que vous ne voyez pas de plan de symétrie qu'il n'y en a pas. Un changement de conformation peut faire apparaitre ou disparaitre les plans de symétrie, il faut donc être très vigilant.

Dans une situation précédente, on a montré que le L-acide tartrique est chiral alors que l'acide tartrique méso est achiral.

L-acide tartriqueAcide tartrique méso
  1. Indiquer clairement le plan de symétrie de l'acide tartrique méso.
  2. Montrer que ce même plan n'existe pas pour le L-acide tartrique.

Solution

Un composé achiral possédant des carbones asymétriques est appelé composé méso.

Enantiomérie

Définitions

L’énantiomérie est la relation existante entre deux structures images l’une de l’autre dans un miroir plan et non superposables.
Deux énantiomères sont donc deux stéréoisomères de configuration image l'un de l'autre dans un miroir.
Une molécule possède un énantiomère si et seulement si elle est chirale.

Représenter l'énantiomère du lévopropoxyphène. On l'appelle le dextropropoxyphène.
Structure du lévopropoxyphène : 

Solution

Une molécule ne peut avoir qu'un seul et unique énantiomère.

Propriétés comparées de deux énantiomères

Les propriétés physiques de deux énantiomères sont parfaitement identiques à l'exception des pouvoirs rotatoires spécifiques qui sont opposés.
Les propriétés chimiques de deux énantiomères sont parfaitement identiques à l'exception de leur réactivité vis à vis des réactifs chiraux.
Les processus biologiques impliquant de nombreuses espèces chirales, les propriétés biologiques de deux énantiomères sont la plupart du temps différentes.

Les propriétés physiques regroupent les températures de changement d'état, solubilité, polarité...

Comment comprendre que des énantiomères ne réagissent pas de la même façon face à des réactifs chiraux ?
Prenons un exemple de la vie courante.
Nous avons déjà vu que nos mains sont chirales. Notre main droite n'interagit pas de la même façon avec un objet chiral que notre main gauche.
Par exemple, un gant de boxe est lui aussi un objet chiral. On peut très difficilement mettre notre main droite dans un gant de boxe gauche et inversement.
En revanche, les gants en latex utilisés en TP sont achiraux : on peut prendre n'importe quel gant et le mettre aussi bien sur la main droite que sur la main gauche.

Comment se manifeste les différences de propriétés biologiques de deux énantiomères ?
Cela dépend et il est difficile de prévoir les différences possibles sans faire l'expérience.
Les récepteurs olfactifs sont chiraux et deux énantiomères peuvent alors avoir des odeurs différentes :

R-limonèneS-limonène
Odeur d'orangeOdeur de citron

Parfois les conséquences peuvent être dramatiques, notamment avec les médicaments. Le thalidomide en est un exemple classique :

Tératogène
(entraine des malformations chez les embryons)
Analgésique

Mélanges d'énantiomères

Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
Le pouvoir rotatoire d'un racémique est nul.

Montrer que le pouvoir rotatoire d'un racémique est nécessairement nul.

Solution

Comme les énantiomères ont des propriétés physiques identiques (à l'exception du pouvoir rotatoire spécifique), il est très difficile de séparer des énantiomères contenus dans une même solution. La résolution de racémique permet de le faire et sera étudié dans un paragraphe ultérieur.

Diastéréoisomérie

Définitions

On appelle diastéréoisomères deux stéréoisomères de configuration qui ne sont pas image l’un de l’autre par un miroir plan.
Une molécule possède des diastéréoisomères si :

  • elle possède au moins deux carbones asymétriques

  • elle possède au moins une double liaison stéréogène

  • elle possède plusieurs substituants sur un même cycle

Représenter un diastéréoisomère du lévopropoxyphène.


Solution


Propriétés comparées de deux diastéréoisomères

Deux diastéréoisomères possèdent des propriétés physico-chimiques différentes.

Par exemple, l'acide maléique et l'acide fumarique sont deux diastéréoisomères et leurs propriétés physiques sont très différentes :

NomStructureTfus (°C)Solubilité dans l'eau à 25 °C (g.L-1)Acidité : pKa1 ; pKa2
Acide maléique1317881,9 ; 6,3
Acide fumarique28773,1 ; 4,4

Nomenclature des stéréoisomères de configuration

Règles de Cahn, Ingold et Prelog

Ces règles permettent d’établir un classement des groupements liés à un atome de carbone.  
On effectue une arborescence en partant de l'atome de carbone stéréogène dont on veut déterminer le stéréodescripteur.
On commence par examiner la nature des atomes directement liés à l’atome de carbone considéré (appelés « atomes de rang 1 ») et on les classe par ordre de priorité par numéro atomique croissant.
Si certains atomes de rang 1 sont identiques, on poursuit l'arborescence avec les atomes suivants pour les branches indéterminées. On compare 2 à 2 les atomes de rang 2 et ainsi de suite.
Si un atome X est lié à un atome Y par une double liaison (ou une triple liaison), on considère qu'il est lié à 2 (ou 3) atomes Y : un réel et des "répliques" notées entre parenthèses.

Mise en application des règles de Cahn, Ingold et Prelog

Stéréodescripteur des carbones asymétriques

Comment trouver le stéréodescripteur d'un carbone stéréogène ?

  1. S'assurer que le carbone choisit est bien stéréogène (sinon la méthode ne s'applique pas).
  2. S'assurer que la molécule (à défaut le centre stéréogène étudié) est bien représenté en Cram.
  3. Si ce n'est pas fait, numéroter les atomes (bien garder la numérotation existante le cas échéant).
  4. Utiliser les règles de Cahn, Ingold et Prelog pour classer les substituants par ordre de priorité (notée a, b, c et d ou 1, 2, 3 et 4).
  5. Regarder la molécule du carbone stéréogène vers le groupement le moins prioritaire.
  6. Observer le sens de rotation de l'ordre de priorité des substituants. Si le sens de rotation est le sens horaire, le stéréodescripteur est R sinon il est S.

Donner les stéréodescripteur du lévopropoxyphène et de son énantiomère.
Structure du lévopropoxyphène : 

Solution

On parle de stéréodescripteur ou de configuration absolue aussi, cela désigne la même chose.

Stéréodescripteur d'une double liaison stéréogène

Comment trouver le stéréodescripteur d'une double liaison stéréogène ?

  1. Vérifier que la double liaison est bien stéréogène.
  2. Si ce n'est pas fait, numéroter les atomes (bien garder la numérotation existante le cas échéant).
  3. Utiliser les règles de Cahn, Ingold et Prelog pour classer les substituants par ordre de priorité pour chaque atome de la double liaison de manière indépendante (notée a, b, a' et b' ou 1, 2, 1' et 2').
  4. En fonction de la répartition des substituants (a), (b), (a’), (b’) autour de la double liaison, attribuer le descripteur stéréochimique Z ou E : 
    Les groupements (a) et (a’) sont du même côté : Z
    Les groupements (a) et (a’) ne sont pas du même côté : E

Déterminer le stéréodescripteur de la double liaison stéréogène du (+)-limonène et de sont énantiomère.
Structure du (+)-limonène : 

Solution

Attention, le stéréodescripteur d'une double liaison est inchangé suite à la réflexion dans un miroir plan.

Représentation d'une molécule avec prise en compte du stéréodescripteur

Comment représenter une molécule connaissant ses stéréodescripteurs ?

  1. Donner la formule topologique de la molécule.
  2. Pour les carbones non stéréogènes, il n'y a qu'une seule configuration possible, il n'est pas nécessaire de les représenter en Cram.
  3. Pour chaque centre stéréogène, représenter une configuration arbitraire.
  4. Déterminer le stéréodescripteur de chaque centre stéréogène représenté. S'il est en accord avec le nom de la molécule, le conserver. Sinon, inverser deux substituants par centre stéréogène mal représenté.
  1. Représenter le (R)-butan-2-ol.
  2. Représenter le (2S,3Z)-pent-3-èn-2-ol.

Solution

Pour les carbones stéréogènes, il est généralement plus rapide de positionner l'hydrogène implicite (quand il existe) vers l'arrière, de cette façon on est sûr d'observer la molécule directement "dans le bon sens" pour appliquer les règles de Cahn, Ingold et Prelog.

Dénombrer et représenter des stéréoisomères de configuration

Comment trouver les stéréoisomères de configuration d'un composé simple ?

  1. S'il y a n centres stéréogènes (carbone asymétrique ou liaison double stéréogène non bloquée) alors il y a au maximum 2n stéréoisomères de configuration.
  2. Représenter arbitrairement un stéréoisomère.
  3. Inverser alors successivement chaque centre stéréogène. 
  4. Attention aux composés méso, ce sont bien des stéréoisomères de configuration mais ils n'ont pas d'énantiomère.
  1. Représenter tous les stéréoisomères de configuration du butan-2-ol et nommer les liens d'isomérie entre eux.
  2. Représenter tous les stéréoisomères de configuration du pent-3-èn-2-ol et nommer les liens d'isomérie entre eux.
  1. Représenter tous les stéréoisomères de configuration de l'acide tartrique et nommer les liens d'isomérie entre eux.

Solution

  1. Dénombrer et représenter tous les stéréoisomères de configuration du lévopropoxyphène en donnant le lien d’isomérie qui les relie entre eux.

Le lévopropoxyphène est un médicament comercialise sous le nom Novrad et son énantiomère le dextropropoxyphène est aussi un médicament commercialisé sous le nom Darvon.

  1. Comment le choix des noms pour les médicaments.

Structure du lévopropoxyphène : 

Solution

Attention aux composés méso et aux structures bloquées pour le dénombrement des stéréoisomères de configuration.

La résolution de racémique : séparation de deux énantiomères

Comment séparer deux énantiomères ?

La séparation de deux énantiomères n’est pas aisée car ils possèdent les mêmes propriétés physico-chimiques à l’exception de leurs pouvoirs rotatoires et de leur réactivité vis-à-vis des réactifs chiraux.

On va pouvoir exploiter cette différence de réactivité face aux réactifs chiraux pour créer des diastéréoisomères possédant des propriétés physiques différentes.

En utilisant cette différence sur les propriétés physiques, on peut alors séparer les diastéréoisomères (distillation, cristallisation, solubilisation…)

Il est toutefois nécessaire de faire la première réaction chimique en sens inverse afin de pouvoir récupérer les énantiomères sous leur forme initiale.

resolution_racemique

L’adrénaline est une hormone sécrétée en réponse à un état de stress ou en vue d'une activité physique, entraînant une accélération du rythme cardiaque, une augmentation de la vitesse des contractions du cœur, une hausse de la pression artérielle, une dilatation des bronches ainsi que des pupilles. Elle répond à un besoin d'énergie, par exemple pour faire face au danger.

L'adrénaline est majoritairement sécrétée par le système nerveux central et par les glandes surrénales. L’adrénaline produit son effet en se fixant sur les récepteurs des cellules cibles, comme une clé dans une serrure. L’injection intraveineuse d’adrénaline est également utilisée pour traiter un arrêt cardio-circulatoire ou, à petites doses, lors d’un choc anaphylactique caractérisé par une chute de la pression artérielle. Il est donc nécessaire d’en synthétiser en quantités industrielles.
Les effets de l’adrénaline dépendent fortement de la dose et de la répartition des récepteurs sur les organes. Il existe deux stéréoisomères de configuration de l’adrénaline : 

La forme A est biologiquement douze fois plus active que la forme B : ainsi il est préférable d’injecter la forme A en quantité moindre plutôt que la forme B.

Au laboratoire, il est possible de synthétiser de l’adrénaline. Vous êtes chimiste et vous entreprenez cette synthèse. Malheureusement vous obtenez un mélange équimolaire des formes A et B, c’est-à-dire en quantités égales, alors que vous souhaitiez seulement obtenir A. L’étape ultime de séparation de A et B est étudiée ici.

  1. Pourquoi est il difficile de séparer A et B ?


On ajoute au mélange racémique de l'acide tartrique de configuration (S,S). Une réaction chimique se passe au cours de laquelle aucun centre stéréogène n'est changé.

  1. Sans connaitre la structure des molécules créées, indiquer le lien de stéréochimie entre elles.
  2. Expliquer pourquoi on peut a priori séparer ces molécules relativement facilement maintenant.
  3. Une fois la séparation physique effectuée, peut on dire qu'on a récupéré l'adrénaline sous la forme A d'un côté et sous la forme B de l'autre ? Que faire le cas échéant ?

Solution

Il existe de très nombreuses méthodes de résolution de racémique (aussi appelé dédoublement de racémique) mais le principe de base reste le même.